ankrd1a zebrice u regeneraciji srca i reparaciji skeletnih mišića- nova perspektiva za otključavanje endogenog regenerativnog potencijala srca čoveka – ZEBARR

ZEBARR se odnosi na ograničenu sposobnost srca čoveka da regeneriše nakon povrede

Bolesti srca su vodeći uzrok smrtnosti širom sveta. Predstavljaju veliko opterećenje za zdravstveni sistem globalno, jer broj pacijenata skoro da dostiže razmere epidemije. U našem projektu fokusirali smo se na infarkt miokarda, nakon koga dolazi do masovnog gubitka kardiomiocita, patološkog remodelovanja srčanog mišića i slabljenja funkcije srca. U oporavku povređenog srca važnu ulogu ima fizička aktivnost, koja je sastavni deo procesa rehabilitacije nakon infarkta miokarda.

Problem je što srce čoveka ima veoma ograničen regenerativni kapacitet i nije sposobno da u potpunosti nadoknadi kardiomiocite izgubljene usled infarkta miokarda. Jedna od strategija za prevazilaženje ovog problema je stimulacija ćelijskih procesa koji bi doveli do deobe preživelih kardiomiocita. Mi predlažemo ZEBARR koncept kao novi eksperimentalni pristup za identifikaciju tih procesa, koje bi mogli ciljano reaktivirati. Da bi smo identifikovali procese od interesa i njihove ključne učesnike, kao model sistem ćemo koristiti ribe zebrice.

Regenerativna mašinerija srca zebrice postoji i kod čoveka, ali nije aktivna u dovoljnoj meri da bi dovela do uspešne regeneracije povređenog srca. Zato ćemo koristiti zebricu kao platformu za otkrivanje potencijalnih metoda za stimulaciju regeneracije srca čoveka.

ZEBARR hipoteza

Za razliku od čoveka, zebrica efikasno regeneriše povređeno srce. Sa druge strane, i zebrica i čovek uspešno oporavljaju povređene skeletne mišiće. Stoga je naša pretpostavka da ključ za stimulaciju endogenog regenerativnog potencijala srca čoveka zapravo treba tražiti  u skeletnim mišićima. Dodatni element ZEBARR koncepta je činjenica da povećana fizička aktivnost dovodi do remodelovanja mišića, čime se ubrzava oporavak srca. Sledstveno tome, ZEBARR koncept integriše tri procesa: regeneraciju srca, reparaciju skeletnih mišića i remodelovanje mišića fizičkom aktivnošću. Geni aktivni u sva tri navedena procesa ispunjavaju zahteve ZEBARR koncepta i postaju kandidati čijom će manipulacijom biti omogućeno otključavanje endogenog regenerativnog potencijala srca čoveka.

ankrd1a – prvi gen kandidat projekta ZEBARR 

Glavni cilj našeg projekta je da testiramo ZEBARR koncept. Prvi kandidat koji ispunjava uslove je ankrd1a, homolog humanog gena ANKRD1, uključen u razviće srca i odgovor mišića na stres. Prema našim preliminarnim rezultatima, ekspresija ankrd1a je povišena i u srcu i u skeletnim mišićima zebrice, kako nakon povrede tako i nakon izlaganja zebrice povećanoj fizičkoj aktivnosti. Dodatno, ovaj gen je eksprimiran isključivo u kardiomiocitima koji se nalaze neposredno uz povređeno tkivo, gde dolazi do intenzivne proliferacije ćelija koje zamenjuju izgubljene kradiomiocite.

Generisali smo reporterske i mutantne linije zebrice koje ćemo koristiti za određivanje ekspresionog profila ankrd1a nakon povrede srca i skeletnih mišića, determinaciju njegove uloge u regeneraciji srca i reparaciji skeletnih mišića, kao i za identifikaciju nizvodnih ciljnih gena i ćelijskih procesa koji su regulisani ovim genom. Osim toga, očekujemo da ćemo identifikovati nove kandidate za testiranje ZEBARR koncepta. Ispitaćemo i ulogu ankrd1a kao medijatora blagotvornog uticaja fizičke aktivnosti na oporavak mišića nakon povrede.  Metodološki, naš projekat se oslanja na genetičko inženjerstvo, napredne tehnike mikroskopije i sekvenciranje nove generacije.